Notre espèce, l’Humain, a coexisté avec d’autres espèces humaines archaïques, dont Néandertal. Nos espèces se sont reproduites entre elles, ce qui nous fait porter aujourd’hui du génome néandertalien. Ce génome serait responsable de certaines maladies et nous permet d’appréhender des différences entre Néandertal et l’Humain. Il est difficile cependant de comprendre finement à quoi ressemblait le développement du cerveau de Néandertal, en l’absence d’individus de cette espèce vivants aujourd’hui. Une étude publiée par des chercheurs allemands de l’Institut Max Planck à Leipzig dans la revue Science Advances en juillet 2022, donne un nouvel éclairage sur le développement cérébral chez Néandertal.
L’Humain n’a pas toujours été le seul
L’Humain (notre espèce) se distingue des autres animaux vivants par la complexité et l’ampleur de ses capacités cognitives. En comparant notre espèce aux autres espèces de primates, dont les chimpanzés, nos plus proches cousins vivants, il s’avère que le langage, la coopération sociale, la production d’outils, la planification, la transmission de la culture et techniques entre individus et générations, la métacognition (le fait de réfléchir à sa propre cognition) sont accrus chez notre espèce. Aucune de ces facultés n’est unique à notre espèce mais elles sont plus complexes. Par exemple, des formes de langage et de communication existent chez d’autres espèces mais sans présenter une complexité telle qu’elle se manifeste par exemple dans notre syntaxe ou encore dans le contenu de notre communication symbolique.
Puisque ces différences existent entre l’Humain et le Chimpanzé, c’est qu’elles sont apparues après la séparation entre les chimpanzés et la lignée humaine. Cette séparation a eu lieu il y a environ 6 millions d’années. On entend par lignée humaine l’ensemble des espèces aujourd’hui disparues ainsi que la nôtre qui sont apparues après cette séparation avec les chimpanzés. Elle comprend les Australopithèques (dont la/le célèbre Lucy), et les espèces Homo tel Homo habilis, Homo erectus, Homo neanderthalensis (Néandertal), Homo denisovensis (Dénisovien), Homo sapiens (notre espèce). Néandertal, Dénisovien et Homo sapiens se sont côtoyés.
A ce jour, les squelettes d’Australopithèques et d’Homo habilis ont été découverts uniquement en Afrique alors que ceux d’Homo erectus, Néandertal, Dénisovien et Homo sapiens ont été découvert en dehors, ce qui montre que des migrations d’Homo erectus, Neandertal, Dénisoviens et Homo sapiens ont eu lieu en dehors de l’Afrique. Homo sapiens serait né en Afrique il y a 260 000 à 360 000 ans. Les premiers Humains ont rapidement manifesté une explosion culturelle qui n’a pas été observée chez les autres humains archaïques : ils produisent de l’art figuratif, ont une technologie plus complexe (par exemple techniques de taille de pierre, techniques de pêches, ornementation) et migrent aux quatre coins du globe en atteignant même des îles isolées.
Les premiers Humains remplacent les autres espèces d’humains archaïques arrivées avant eux tel Néandertal. Par exemple, Néandertal aurait émergé avant l’Humain il y a 550 000 à 765 000 ans et se serait éteint il y a 30 000 ans. Les squelettes de Neandertal sont trouvés en Europe et en Asie occidentale. Les autres espèces d’humains archaïques ont aussi établi une certaine culture mais moins développé qu’Homo sapiens.
On peut imaginer l’Europe au paléolithique supérieur (il y a 12 000 à 45 000 ans) : le climat est froid, la toundra occupe le Nord de la France actuelle, la taïga le Sud. Aurochs, chevaux de Przewalski, rhinocéros laineux, bisons, mammouth, antilope eurasiatique, rennes occupent ces plaines et sont chassés par des lions et hyènes. Des humains archaïques peuplent ces contrées : ils ont le corps robuste, un front fuyant, une vaste cavité nasale, un cerveau plus gros que celui des Humains : Néandertal. Ils possèdent une technologie semblable à celle des premiers Humains : ils utilisent par exemple des pigments, objets pierreux, construisent des sépultures, a ses bijoux. Ils chassent, ont leur propre culture. Entre il y a 30 000 et 60 000 ans, on passe d’un peuplement en Europe néandertalien à exclusivement humain. Ces Humains apportent une culture nouvelle qui comporte art figuratif (telle la Vénus de Hohle Fels) et une nouvelle technologie d’outils (notamment des éclats allongés appelés lamelles).
Arbre phylogénétique simplifié montrant les espèces de la lignée humaine ou hominines (l’Humain et espèces humaines archaïques avec Néandertal, Dénisovien, Homo erectus, Homo habilis ainsi que les Australopithèques) ainsi que les grands singes (Chimpanzé, Gorille, Orang Outan).
Explorer les différences génétiques entre l’Humains et ses plus proches cousins
On peut étudier les différences entre l’Humain et ces espèces humaines archaïques ou encore hominines en étudiant leurs fossiles (cela nous donne une indication sur leur morphologie, mode de vie), leurs productions (outils) et leurs gènes quand cela est possible. En effet, des modifications comportementales qui sont apparues au cours de notre évolution sont le fait de l’évolution du génome de nos ancêtres, de leur ADN.
Les chercheurs ont la capacité de séquencer, c’est-à-dire de décoder le génome, l’ensemble des gènes qui le compose, depuis une vingtaine d’années seulement. Ainsi, le premier génome humain a été séquencé en 2000 et il a fallu attendre cette année 2022 pour en obtenir la séquence complète. Ont suivi les génomes des autres grands singes avec le Chimpanzé (2005), le Gorille (2012), l’Orang-outan (2011) et autres primates dont le Macaque (2007) et le Ouistiti (2014). C’est donc que très récemment que nous pouvons appréhender les différences génétiques entre notre espèce et nos plus proches cousins vivants.
Cela a été plus difficile encore pour les espèces disparues telles Néandertal étant donné qu’il n’existe plus d’individus vivants. Il a fallu attendre en effet 2010 pour obtenir le premier séquençage du génome de Neandertal à partir d’os retrouvés dans une grotte en Croatie celui de Dénisovien dans une grotte de Sibérie. Cela a pris du temps car il fallait trouver des squelettes en bon état, s’assurer que le génome des expérimentateurs ne se mélange pas aux échantillons testés et une technologie de séquençage plus avancée que pour le génome de l’Humain. Pour ce qui est des autres espèces, cela est encore plus difficile. Nous possédons aujourd’hui le protéome (liste des protéines) présent dans une dent d’Homo erectus.
Notre génome est à 2% d’origine néandertalienne
Lorsqu’on compare le génome humain à celui des autres espèces vivantes ou éteintes, les différences résident à deux niveaux : dans la séquence des gènes et dans celles de leurs régions régulatrices. Entre espèces, de nouveaux gènes peuvent aussi apparaître : des gènes dupliqués spécifique à une espèce (voir « Ces gènes qui ont rendu notre cerveau humain »).
La séquence d’ADN des gènes (en acides nucléiques) code pour celle des protéines (en acides aminés) selon un code universel à toutes les espèces. La grande majorité des protéines est commune entre espèces très proches et entre individus d’une même espèce mais leur séquence peut changer subtilement. Cela peut altérer, modifier, leur fonction et avoir des répercussions à l’échelle de l’organisme, de son comportement. Par exemple, une mutation peut entrainer une maladie à cause du dysfonctionnement d’une protéine ou un avantage si la fonction de la protéine est améliorée. Il y a environ 20 000 gènes dans notre génome.
Les gènes ne représentent que 1 à 2% de la totalité de notre génome. Le reste comprend des régions régulatrices qui contrôlent l’expression des gènes. Ce sont elles qui dictent l’expression ou non d’un gène dans une cellule ainsi que son niveau d’expression. Cette régulation est nécessaire : elle permet qu’un neurone ne soit pas une cellule cardiaque par exemple ou encore nous ne produisons pas en permanence la même quantité d’insuline, une hormone qui régule la concentration sanguine de glucose.
Les différences entre le génome de l’Humain et celui de Néandertal résident surtout dans les régions régulatrices de gènes (environ 3000 différences), et quelques-unes dans les séquences des gènes eux-mêmes (environ 100 gènes). Cela ne signifie pas que chacune de ces différences ait une conséquence importante, tout dépend des conséquences à l’échelle de l’organisme des modifications dans la séquence des gènes et de leurs régions régulatrices. Seules des expériences en laboratoire pourront identifier les conséquences de ces modifications. La plupart des gènes différents entre les deux espèces sont exprimés au cours du développement cérébral dans les régions riches en progéniteurs, c’est-à-dire dans les régions qui produisent des neurones. Des changements d’expression de ces gènes dans ces régions pourraient donc modifier le nombre ou la composition du cerveau en neurones.
De manière surprenante 2% du génome de l’humain moderne sur toute la planète, excepté en Afrique subsaharienne, est d’origine néandertalienne ! Cela signifie que chaque individu a environ 2% de son génome d’origine néandertalienne. Mais nous n’avons pas tous les mêmes portions de ce génome. Si on met bout à bout toutes les séquences néandertaliennes identifiées dans les génomes des Humains vivants aujourd’hui, on peut reconstituer plus de 20% du génome de Néandertal. Cela signifie que si nous n’avons pas tous les mêmes séquences néandertaliennes nous avons tous 2% de notre génome parmi plus du cinquième du génome néandertalien.
L’entrée de séquences néandertaliennes dans notre génome aurait eu lieu il y a 40 000 à 90 000 ans. Cela serait dû à des reproductions entre quelques individus de notre espèce et des néandertaliens. Les chercheurs étudient la transmission du chromosome Y (transmis par les hommes) et l’ADN mitochondrial (transmis par les femmes) afin d’étudier les modes de reproduction entre groupes. De manière surprenante, les néandertaliens les plus récents ont un chromosome Y et un ADN mitochondrial humain et on ne trouve pas chez les Humains vivant aujourd’hui de chromosome Y ou d’ADN mitochondrial néandertalien. Le modèle actuel suggère que : 1) une femme Homo sapiens s’est reproduite avec un homme Néandertal et a transmis son ADN mitochondrial à la population néandertalienne, puis 2) un homme Homo sapiens s’est reproduit avec une femme néandertalienne transmettant son chromosome Y à toute la population néandertalienne.
Au cours de l’évolution, des mutations affectent les gènes ou leurs régions régulatrices ce qui a des conséquences sur le fonctionnement ou le développement de l’organisme.
Un allèle de Néandertal, cela a quelle conséquence ?
On parle d’allèle pour une séquence donnée d’un gène. Ainsi des gènes ont soit un allèle néandertalien, soit des allèles humains (identifiés que chez l’Humain). Il est difficile de prédire le rôle des allèles néandertaliens étant donné que nous n’avons pas de cellules néandertaliennes à étudier, et par conséquent de prédire quelles maladies pouvait avoir Néandertal.
On peut toutefois prédire à l’aide de modèles informatiques les conséquences de la modification de la séquence d’un gène quand sa fonction est connue d’une part, et d’autre part étudier la corrélation entre la présence d’un allèle néandertalien et un phénotype : si un trait est toujours observé chez les personnes qui ont cet allèle et plus rarement ou jamais chez les personnes qui ne l’ont pas.
Il a ainsi été proposé une corrélation entre des allèles néandertaliens et l’hyperlordose (courbure des lombaires au niveau des reins), une mâchoire prononcée, un front fuyant, un bassin large, des extrémités des doigts épaisses, une cage thoracique large, un émail dentaire épais. Ces aspects sont probables car les squelettes néandertaliens montrent ces différences.
Il a aussi été proposé un lien entre des allèles néandertaliens et un début précoce de l’âge des premières menstruations et une plus grande quantité de graisses dans le lait maternel. De même, des allèles néandertaliens sont associés à un risque accru pour certaines maladies : un risque accru d’infection, de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), de la présence d’une fente labiale (entre la lèvre supérieure et le nez), de maladies auto-immunes (psoriasis, de maladie de Crohn et lupus), de cholangite biliaire primitive (maladie inflammatoire des voies biliaires), de maladies dermatologiques (kératose actinique c’est-à-dire le fait de développer des formes précancéreuses en réponse aux UV, verrues), d’infections respiratoires, d’athérosclérose coronarienne, de diabète de type II, de maladies psychiatriques (dépression, tentatives de suicide chez les personnes bipolaires), tabagisme, une plus grande sensibilité à la douleur.
Cette approche prédictive à partir des cohortes de patients humains actuels a des limites : le rôle joué par les gènes dépend aussi de l’environnement dans lequel vit l’individu (celui de Néandertal n’était pas le même), et bien entendu nous ne pouvons pas prédire le rôle des allèles qui ne se trouvent pas dans la population humaine actuelle.
Association entre allèles néandertaliens et certains phénotypes : la couleur de la peau (A), la capacité à bronzer (B), la couleur des cheveux (C) et le chronotype (D) c’est-à-dire être du matin ou du soir. Les allèles néandertaliens sont responsables de la plus grande variation entre individus pour ces aspects. D’après Dannemann & Kelso, The American Journal of Human Genetics, 2017
Ces modèles ne sont pas toujours noirs et blancs, « Neandertal est ainsi, Homo sapiens comme cela ». Prenons deux phénotypes : la couleur de peau/cheveux et capacité de bronzer, le chronotype (le fait d’être du matin ou du soir). Il semblerait que la population Néandertalienne ait eu toute une panoplie d’allèles associés à ces phénotypes. Par exemple, on a longtemps pensé que Néandertal était roux. En réalité, il semblerait que la population était très diverse pour ce phénotype. Les différents allèles néandertaliens sont une des plus grandes causes de variabilité entre les Humains actuels concernant ces phénotypes. Beaucoup peuvent ainsi dire « je suis roux à cause du mon allèle néandertalien » ou « je suis brun à cause de mon allèle néandertalien » tout comme « je suis du matin à cause du mon allèle néandertalien » ou « je suis du soir à cause du mon allèle néandertalien ».
De même, il a été montré que l’allèle associé au plus grand risque de développer une forme grave d’infection au COVID-19 était d’origine néandertalienne tout comme un allèle plus rare de protection.
De même lié à la grossesse : les allèles de Néandertal sont associés à un plus faible risque de fausse couche mais à un plus fort risque d’enfant prématurés ou de prééclampsie.
Est-ce que Néandertal parlait ?
Il s’agit d’une grande question qui fait débat dans la communauté scientifique. Afin de savoir si Néandertal pouvait parler il faut identifier l’usage de symboles et d’une syntaxe d’une part, et d’autre part savoir si cette espèce possédait une anatomie permettant l’écoute et la production du langage.
Pour ce qui est de l’usage de symboles ou de syntaxe, nous n’avons découvert pour l’instant que peu d’art symbolique qui montrerait que Néandertal avait un langage.
Concernant les aspects anatomiques, il semble que l’oreille de Néandertal de diffère pas de celle de l’Humain. En ce qui concerne la production du langage au niveau du larynx, l’anatomie de Néandertal est intermédiaire entre celle de l’Humain et du Chimpanzé.
Il a été proposé que l’évolution par des mutations du gène FOXP2 ait participé à l’apparition du langage chez l’Humain (voir « Ces gènes qui ont rendu notre cerveau humain »). Des patients avec des mutations pour FOXP2 ont des difficultés de langage et l’ajout du gène humain chez la souris augmente ses capacités de communication. FOXP2 est exprimé au cours du développement cérébral dans les régions impliquées dans le langage mais aussi dans le larynx et la trachée. FOXP2 pourrait donc participer de multiple façons à l’acquisition du langage. Il se trouve que Néandertal a la même séquence du gène FOXP2 que l’Humain mais la région régulatrice de ce gène diffère. Pour ce point, Néandertal pourrait à nouveau être intermédiaire entre le Chimpanzé et l’Humain. Mais il est fort probable que l’acquisition du langage fasse intervenir bien plus de gènes, dont l’évolution, et la biologie précise ne sont pas établis aujourd’hui.
Pour ce qui est des Australopithèques, leur anatomie est plus proche de celle des Chimpanzés et les mutations dans le gène FOXP2 ont dû avoir lieu bien plus tard, juste avant Néandertal.
Le mystère reste donc entier sur les capacités de Néandertal à parler comme l’Humain. En revanche il devait pouvoir utiliser au moins un protolangage comme les Chimpanzés et probablement les Australopithèques. Il pourrait aussi avoir eu une forme intermédiaire entre le Chimpanzé et l’Humain.
Comment étudier le rôle des gènes néandertaliens ?
Un moyen d’étudier les gènes néandertaliens est d’utiliser un modèle in vitro où des neurones humains sont générés à partir de cellules souches. C’est la seule méthode pour étudier directement, de manière non invasive (sans faire appel à des patients) des neurones humains et manipuler facilement les gènes qu’ils expriment. Dans l’article publié ce mois, les chercheurs allemands, dont Svante Pääbo (expert dans l’étude du génome de Néandertal, 1955 – ), ont généré ce qu’on appelle des organoïdes cérébraux (tissu neural précoce) à partir de cellules souches humaines. Ils ont remplacé deux gènes humains, KIF18A et KNL1, par les gènes néandertaliens (ceux-ci ne sont pas trouvés chez les Humains actuels). C’est la première étude qui permet d’étudier finement et directement l’effet de gènes néandertaliens dans des cellules humaines.
Ils ont étudié leur rôle dans la mitose des progéniteurs neuraux , c’est-à-dire la phase au cours de laquelle les premières cellules neurales se divisent pour augmenter leur nombre et ensuite se différencier en neurones. Cette phase est très différente chez l’Humain comparé aux autres espèces, ce qui permet à l’Humain d’avoir plus de neurones et une composition en certains types de neurones différente dans son cortex cérébral. En particulier, la mitose est plus longue chez l’Humain que chez les autres espèces.
Au cours de la mitose, un progéniteur double son nombre de chromosomes (nous en avons 23 paires, pour chaque paire l’un est hérité de la mère, l’autre du père) et les répartit en deux cellules filles (qui se retrouvent chacune avec 46 chromosomes donc). En remplaçant les gènes humains par les gènes néandertaliens, les chercheurs ont observé une mitose raccourcie, comparable à celle du Chimpanzé. De plus, il y avait plus d’erreurs lors de la répartition des chromosomes entre les cellules filles, comme ce qui est observé chez le Chimpanzé (il n’y a pas 46-46 chromosomes dans les deux cellules filles). Cela pourrait avoir des conséquences sur le nombre total de neurones in fine dans le cortex cérébral, sur les connections entre eux, les gènes qu’ils expriment.
Différences de ségrégation de chromosomes au cours de la mitose entre l’Humain et Néandertal. A gauche, des images de deux futures cellules filles au cours d’une mitose dans un organoïde cérébral humain : elles reçoivent le même matériel génétique (en gris). A droite, des images similaires dans un organoïde cérébral humain ou des gènes (KIF18A et KNL1) ont été remplacés par des allèles de Néandertal : les chromosomes ne sont pas toujours correctement répartis (flèche rouge). D’après Mora-Bermúdez et al. Sci Adv. 2022
En conclusion, le génome de Néandertal est connu depuis une dizaine d’années ainsi que la présence des allèles de Néandertal dans notre génome. A quoi ressemblait Néandertal, quel était son comportement, quel est le rôle exact de ses allèles, restent des questions très énigmatiques auxquelles les chercheurs commencent seulement à répondre grâce aux nouvelles techniques de biologie cellulaire et moléculaire.
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